RI-MUHC research team on promising path towards developing flu treatment using lipid target

Dr. Erwan Pernet and Dr. Maziar Divangahi have identified a lipid target to “tone down” the hyper-active immunity to influenza infection.

Dr. Erwan Pernet and Dr. Maziar Divangahi, scientists at the RI-MUHC, have identified a lipid target to “tone down” the hyper-active immunity to influenza infection.
Dr. Erwan Pernet and Dr. Maziar Divangahi, scientists at the RI-MUHC, have identified a lipid target to “tone down” the hyper-active immunity to influenza infection.

Montreal— For most people, the influenza A virus (IAV), commonly known as the flu, is cleared from the body by our own immune system. In some cases, however, the immune response becomes dysregulated and if left uncontrolled, the inflammation caused by our own immune cells can lead to extensive lung tissue damage and enhanced morbidity and mortality.

How can we help our immune system to balance the two main host defense strategies: attacking pathogens (called host resistance) and preserving our own tissue (called disease tolerance)? 

A team of scientists of the Research Institute of the McGill University Health Centre (RI-MUHC) in Montreal, Canada , has tackled this fundamental question and recently identified a target to “tone down” the hyper-active immunity to influenza infection. They have identified a new role for the lipid mediator Leukotriene B4 (called LTB4) in the lung. In a study published in Nature Microbiology this week, they show that the LTBmolecule is capable of not only reducing collateral tissue damage caused by immune responses but also enhancing host survival. These novel findings have promising clinical implications in the near future for the treatment of flu. 

“The influenza virus is not the only threat; the host’s own immune response is mainly responsible for jeopardizing host survival,” says first author of the study Dr. Erwan Pernet, who is a postdoctoral fellow in Dr. Maziar Divangahi’s laboratory at the RI-MUHC. “Therefore, it is essential to understand the regulatory mechanisms that maintain the tight balance between protective and harmful immunity.”

 

lipid regulating the immune response 

microphages
IInflammatory macrophages (in green) proliferate in the lungs (proliferation marker in red) in absence of LTB4 signaling, contributing to the inflammation. Nuclei are stained in blue.. (Confocal microscopy image by Dr. Erwan Pernet, RI-MUHC).


Influenza remains a global public health challenge, according to the World Health Organization. Each year, there are an estimated one billion people cases worldwide, resulting in 290,000 to 650,000 influenza-related respiratory deaths. 

The root of this lung damage is associated with a subtype of immune cells called inflammatory monocyte-derived macrophages (IMM). While the recruitment of these specific macrophages to the site of infection is crucial to diminish viral replication, the uncontrolled accumulation of these cells is also responsible for the tissue damage. 

Dr. Divangahi’s laboratory has focused on new immunotherapies targeting the immune system via host lipid mediators to either effectively kill the virus or limit lung tissue damage. In this study, they focused on the LTB4 lipid mediator and its effects on the immune response to flu infection.   

After working with mice lacking the receptor for LTB4, they were able to identify a network of “regulatory mechanisms that maintain the tight balance between protective and harmful immunity” previously mentioned by Dr. Pernet. 

“For the first time we show there is a subtype of macrophages in the lungs that are able to produce this immunoregulatory lipid (LTB4) to reduce the inflammation caused by another macrophage population that is responsible for causing lung tissue damage during influenza infection,” explains lead author Dr. Maziar Divangahi, who is the associate director of the Meakins-Christie Laboratories and the associate director of the Translational Research in Respiratory Diseases Program at the RI-MUHC. He is also an associate professor of Medicine at McGill University. 

Of particular importance to future clinical studies was the finding that a single dose of LTB4 at the peak of disease was enough to significantly reduce lung immunopathology and tissue damage and improve host survival. 

Based on this work, Dr. Divangahi and colleagues envision that “Given the availability of a wide variety of drugs targeting lipid pathways (e.g. Aspirin) are already approved and used in humans for controlling the symptoms of infection or other immune diseases such as asthma, novel immunotherapy strategies targeting specific host lipid mediators have tremendous clinical implications for the treatment of influenza or potentially other viral infections.” 

About the study

The paper entitled Leukotriene B4–type I interferon axis regulates macrophage-mediated disease tolerance to influenza infection was co-authored by Erwan Pernet, Jeffrey Downey, Donald C. Vinh, William S. Powell, and Maziar Divangahi. 

https://doi.org/10.1038/s41564-019-0444-3-019-0444-3 

This work was supported by a Canadian Institutes of Health Research (CIHR) Foundation Grant. Dr. Divangahi holds a Fonds de Recherche du Québec–Santé Award and the Strauss Chair in Respiratory Diseases. Dr. Pernet is supported by a Fonds de Recherche du Québec–Santé Fellowship.

 

Media contact:

Julie Robert
Communications – Research
McGill University Health Centre
514-934-1934 ext. 71381

julie [dot] robert [at] muhc [dot] mcgill [dot] ca

Des chercheurs au Canada sur la voie prometteuse d’un traitement contre la grippe ciblant une molécule lipidique 

 

 

Montréal, le 22 mai 2019— Chez de nombreuses personnes, le système immunitaire parvient à éliminer le virus de l’influenza de type A, couramment appelé grippe. Toutefois, dans certains cas, la réponse immunitaire au virus de la grippe devient incontrôlable et l’inflammation causée par nos propres cellules immunitaires entraîne des lésions importantes dans les poumons, conduisant à un taux de morbidité et de mortalité accru.

 

Comment pouvons-nous aider notre système immunitaire à équilibrer ses deux principales stratégies de défense, celle qui s’attaque aux pathogènes (résistance de l’hôte), et celle qui limite les dégâts causés à nos propres tissus (tolérance à la maladie)?

 

Une équipe de scientifiques à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) à Montréal, au Canada, s’est penchée sur cette question fondamentale et a identifié une cible permettant de « modérer » la réponse immunitaire hyperactive à l’infection au virus de la grippe. Ils viennent  de publier une étude dans la revue Nature Microbiology  qui identifie un nouveau rôle joué par un médiateur lipidique appelé LTB4 (leucotriène B4) dans les poumons. Ce lipide LTB4 a la capacité de réduire les dommages collatéraux aux tissus de nos propres réponses immunitaires et d’améliorer le taux de survie de l’hôte.

 

Cette découverte laisse entrevoir des implications cliniques prometteuses pour le traitement de la grippe d’ici les prochaines années.

 

« Le virus de la grippe ne constitue pas la seule menace; la réponse immunitaire de l’hôte est principalement responsable de la mise en péril de la survie de ce dernier, explique le premier auteur de l’étude, Erwan Pernet, qui est chercheur boursier postdoctoral dans le laboratoire du professeur Maziar Divangahi à l’IR-CUSM. Il s’avère par conséquent essentiel de comprendre les mécanismes de régulation qui maintiennent l’équilibre délicat entre l’immunité protectrice et l’immunité préjudiciable. »

 

Un « lipide » régulant la réponse immunitaire

 

Selon l’OMS, le virus de l'influenza représente un défi mondial en matière de santé publique. Chaque année, cette maladie touche un milliard de personnes, et on dénombre de 290 000 à 650 000 décès attribuables à des problèmes respiratoires liés à l’influenza.

 

La cause profonde des lésions pulmonaires attribuables à la grippe est liée à un sous-type de cellules immunitaires appelées macrophages dérivés de monocytes inflammatoires. Bien que le recrutement de ces macrophages sur le site de l’infection joue un rôle crucial dans la réduction de la réplication virale, l’accumulation non contrôlée de ce type de cellules est aussi responsable des lésions des tissus.


L’équipe du Pr Divangahi concentre ses activités sur de nouvelles formes d’immunothérapies ciblant le système immunitaire, en utilisant les médiateurs lipidiques de l’hôte, afin d’éliminer efficacement le virus ou de limiter les lésions des tissus. Dans cette étude, ils se sont essentiellement penchés sur le médiateur lipidique LTB4 ainsi que sur ses effets sur la réponse immunitaire à une infection par le virus de la grippe. Après avoir étudié des souris dépourvues de récepteur du LTB4, ils ont pu identifier un réseau de « mécanismes régulateurs maintenant l’équilibre délicat entre l’immunité protectrice et l’immunité préjudiciable », auxquels le Postdoctorant Erwan Pernet a précédemment fait référence.

 

« C’est la première fois que nous démontrons l’existence d’un sous-type de macrophages pulmonaires capables de produire ce lipide immunorégulateur LTB4 afin de réduire l’inflammation causée par une autre population de macrophages qui sont responsables des lésions des tissus pendant une infection au virus de la grippe », explique l’auteur principal de l’étude, le Pr Divangahi, qui est le directeur adjoint des laboratoires Meakins-Christie et du Programme de recherche translationnelle sur les maladies respiratoires (RESP) de l’IR‑CUSM, et professeur adjoint de médecine à l’Université McGill.

 

L’élément suivant revêt une importance particulière quant à une éventuelle application clinique; l’étude dont il est ici question fait ressortir le fait que l’administration d’une dose unique de LTB4 lorsque la maladie a atteint son point culminant est suffisante pour réduire de manière importante l’immunopathologie et les lésions aux tissus pulmonaires, de même que pour améliorer le taux de survie de l’hôte.

 

À la lumière de ce travail, le professeur Divangahi et ses collègues considèrent que, « compte tenu de l’accessibilité d’une grande variété de médicaments ciblant le métabolisme lipidique (p. ex. : aspirine), qui sont déjà approuvés et utilisés chez l’humain pour contrôler les symptômes d’infection ou d’autres maladies auto-immunes comme l’asthme, les nouvelles stratégies en matière d’immunothérapie ciblant des médiateurs lipidiques spécifiques de l’hôte présentent un fort potentiel de translation clinique pour le traitement de l’influenza et possiblement pour d’autres infections virales. »

 


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À propos de l’étude

Les coauteurs de l’article intitulé Leukotriene B4–type I interferon axis regulates macrophage-mediated disease tolerance to influenza infection sont Erwan Pernet, Jeffrey Downey, Donald C. Vinh, William S. Powell et Maziar Divangahi. 

https://doi.org/10.1038/s41564-019-0444-3-019-0444-3

 

Ce travail a été rendu possible grâce au programme de subventions Fondation des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Le Pr Maziar Divangahi est financé par le Fonds de Recherche du Québec–Santé et la chaire Strauss en maladies respiratoires et Erwan Pernet est financé par le Fonds de recherche du Québec – Santé.

 

 

À propos de l’IR-CUSM

L’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR-CUSM) est un centre de recherche de réputation mondiale dans le domaine des sciences biomédicales et de la santé. Établi à Montréal, au Canada, l’Institut, qui est affilié à la faculté de médecine de l’Université McGill, est l’organe de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) – dont le mandat consiste à se concentrer sur les soins complexes au sein de sa communauté. L’IR-CUSM compte plus de 420 chercheurs et près de 1 200 étudiants et stagiaires qui se consacrent à divers secteurs de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et de la recherche en santé évaluative aux sites Glen et à l’Hôpital général de Montréal du CUSM. Ses installations de recherche offrent un environnement multidisciplinaire dynamique qui favorise la collaboration entre chercheurs et tire profit des découvertes destinées à améliorer la santé des patients tout au long de leur vie. L’IR-CUSM est soutenu en partie par le Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS). ircusm.ca

À propos de l’Université McGill

Fondée à Montréal (Québec) en 1821, McGill est le principal établissement d’enseignement postsecondaire au Canada. Il compte deux campus, 11 facultés, 11 écoles professionnelles, 300 programmes d’études et plus de 37 000 étudiants, dont 8 300 étudiants diplômés. McGill attire des étudiants de plus de 150 pays à travers le monde, avec plus de 7 200 étudiants internationaux représentant 20 % du corps étudiant. Près de la moitié des étudiants de McGill ont une première langue autre que l’anglais comme langue maternelle, dont plus de 6 200 francophones. mcgill.ca

 

Renseignements - Médias

Julie Robert

Communications – Recherche

Centre universitaire de santé McGill

Cell. : 514-971-4747

julie [dot] robert [at] muhc [dot] mcgill [dot] ca